國立高雄大學統計學研究所
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主題:統計下凡(二十五)
發表者:黃文璋 Email:huangwj@nuk.edu.tw 日期:2021/11/28 上午 11:53:15

25 雙盲實驗

在有關疫苗的研發,不時會看到“解盲”與“雙盲試驗”(Double-blind study)。不是說資訊該透明,為人也該耳聰目明,盲有什麼好?怎會大喇喇地說一群人在盲目行事?

做決策不能沒有數據(data),連小說中的大偵探福爾摩斯(Sherlock Holmes),都曾說“Data! Data! Data! I can’t make bricks without clay。”在開發一新藥物的過程,不能閉門造車,須找人參與實驗,才能真正了解藥效及可能會有的各種副作用。而藥效如何,得經過比較,才知服藥與不服藥有何差別。免得發生如某些醫務人員所認為的,“感冒吃藥1周治癒,不吃藥7天自愈”。若服藥後之效果,不比不服藥之效果顯著地大;或服藥後,產生的各種副作用,如發燒、疲勞、肌肉痠痛、頭痛、腹瀉,及噁心嘔吐感等,比未服藥者顯著不佳,皆會令人對新藥提高警覺。因而受測者要分服用新藥的“實驗組”(treatment group,又稱處理組),與不服用新藥的“對照組”(control group,又稱控制組或安慰劑組)。一般而言,醫護人員較傾向希望新藥有效,對服用新藥之受測者,會有意無意地更熱心照顧,此對受測者的健康,自然有很正面的影響;至於對照組,便有如被歸入放牛班,心理影響生理,於是健康狀態,遂難免會受到若干影響。較科學的方法,便會採雙盲試驗。即接受試驗的對象及研究人員,皆不知受測者中,那些屬於實驗組,那些屬於對照組。只有屬於實驗組者才服用新藥,屬於對照組者就不用任何藥物嗎?不能這樣,這樣的話,誰屬於對照組就曝光了。對照組須注射(或服用)某中性物質(如生理食鹽水),外觀與新藥相同,稱為安慰劑(placebo)。至於如何分組?宜將受測者隨機編入實驗組與對照組,而不宜讓受測者,採自願選組的方式。在所有資料都收集及分析完成後,研究人員才能獲知各受試者所屬組別,此即解盲(unblind)。藉由雙盲的設計,以減少整個實驗流程中,人為的干擾,並讓研究人員在分析數據時,能更加客觀。

“雙盲試驗”外,尚有單盲試驗(Single-blind study)及三盲試驗(Triple-blind study)。單盲只對接受試驗的對象保密。例如,在品酒時,如果看到酒瓶,知道所喝是某名酒,則評語通常不會差。因而一般會將瓶身矇住。此即單盲試驗,有一定的客觀性。缺點是研究人員(或工作人員),基於主觀期望,言行舉止,有可能影響到參與試驗者之判斷。至於三盲試驗,就是除了雙盲,負責資料監測的人員,亦不知所有試驗對象中,誰屬實驗組,誰屬對照組。這當然比雙盲更嚴謹,且實驗結束後,會涉及兩次解盲。附帶一提,有些試驗並不易自始至終皆是雙盲。如若治療效果非常顯著,或治療的副作用非常明顯,則參與的實驗人員,便可能猜出受測者屬於那一組。在某些情況下,連受測者亦可能猜出自己屬於那一組。

雙盲試驗並不限用在判斷新藥之藥效。在刑事單位讓證人指認嫌犯之過程,通常為一對證人記憶的單盲測試。但為免辦案者的一言一行,不自覺地對證人產生影響,有時在指認過程中,採雙盲測試。即參與辦案的人員,事先亦不知被指認的幾個人中,何者是嫌犯。總之,雙盲試驗是一種科學的決策方式,用途不小。

在一科學實驗中,如某教學方法是否有助提昇教學成效,便需對照組,僅有實驗組是不夠的。科學上的某些假設,欲進行實驗來驗證,也得有對照組,才易得到佐證。如欲顯示“吸菸會增加罹患肺癌的機率”之命題為真,若僅有實驗組,即使得到“某地區吸菸者罹患肺癌的可能性為8%”,雖數據強烈支持此命題,但對吸菸者並不會產生太大的嚇阻作用。必須有對照組,得到諸如“在該地區不吸菸者罹患肺癌的可能性僅為1%”,才能顯示“吸菸會增加罹患肺癌的機率”之命題為真。

我們說過取樣是很重要的,要儘量避免取樣偏差。對上述“吸菸會增加罹患肺癌的機率”之命題,如果實驗組中,有高比例是坐辦公室的白領階級;至於不吸菸的對照組中,卻有不小比例是在工廠的藍領階級,這便極不恰當。因坐辦公室總是工作環境較佳,至於對照組中的那些不吸菸者,說不定是因工作環境不佳,身體早就具各種大小毛病,在醫生規勸下遂戒菸,但罹患肺癌的可能性,自然仍不會太低。底下便來看一沙克疫苗實驗之例,以說明分組之重要。取材自羅夢娜(1987)(百農嘗一草─實驗設計之應用。科學月刊,第18卷第5期:338-340)一文。

1916年,美國首次發現急性骨髓灰白質炎(poliomyelitis,簡稱polio)的傳染病,由於患者一向以孩童居多,故此病又稱為小兒痳痺症。之後40年間,美國每年皆有幾萬人受到感染,且其中有幾千人因感染而死亡或身體部分變痳痺。例如,1952年的大流行,美國全年感染者高達58千人,其中有3千多人死亡,21千多人成終身殘疾。至1950年代時,已研發出數種對抗小兒痳痺的疫苗,其中又以沙克(Jonas Edward Salk1914-1995)所研發的疫苗,看起來希望最濃。在實驗室裡,已證實它的安全性,並能產生對抗小兒痳痺的抗體。下一步便需要一臨床試驗來支持。1954年,美國公共衛生局(United States Public Health Service)發起一極大規模的醫學實驗,約有2百萬孩童參與這實驗。其中約50萬孩童接受疫苗,約100萬孩童特地使其不接受疫苗,約50萬孩童則拒絕接受疫苗。從全美國較易受到小兒痳痺感染的一些學區中,選擇最易受到傳染的小學一、二、三年級(6-9)的孩童來做實驗。接受疫苗的孩童便屬實驗組,未接受疫苗的孩童即屬於對照組。兩組人數雖不同,但沒關係,因所有比較,可基於人數比率。

如何分配孩童進入實驗組或對照組?由於孩童接受疫苗,需得到家長之同意,所以一種可能,是家長同意的孩童,便歸入實驗組,家長不同意的便歸入對照組。只是這樣的設計,看似簡單方便,卻可能產生取樣偏差。要知高收入家庭的家長,比低收入家庭的家長,通常更願意讓自己的子女接受疫苗進行實驗。但小兒痳痺是一種與衛生環境極相關的疾病,低收入家庭的衛生條件難免較差,成長於這種環境的孩童,年幼時便可能具有由父母而來的抗體,因而有可能即感染過輕微的小兒痳痺,那些幸運的存活者,自此就免疫了;但高收入家庭,一般較注重衛生,來自這些家庭的孩童,較無機會在年幼時曾因感染過小兒痳痺,而產生抗體,於是日後感染得病的比率,便可能會較高些。為避免因諸如此類之外在因素,造成實驗結果的偏差,分組時,須盡量使兩組測試者,除注射的是疫苗或安慰劑之不同外,其他條件都愈相似愈好。如此才能在當實驗組的數據顯著比對照組更具優勢時,有信心地下結論說,差異純粹是因疫苗所造成。只是這些今日看起來很合理之分組方式,在早期可非普遍為科學家所熟知。

1954年的實驗中,美國小兒痳痺基金會(National Foundation for Infantile Paralysis,簡稱NFIP,乃成年後才罹患小兒痳痺的羅斯福總統,於他第二任任期中的1938年所創),建議使用如下分組方式:將所有獲得家長同意的小學二年級孩童分到實驗組注射疫苗;至於一年級和三年級孩童則注射安慰劑,當作對照組。官大學問大,於是許多學區都採用NFIP的建議去分組。只是此分組方式存在兩大缺點:首先,小兒痳痺是一種傳染性疾病,可經由接觸傳染,因而每個年級染病比率差異往往不小。亦即有可能二年級孩童中的病例較多,這對疫苗效果便不利;反之,亦可能二年級孩童中的病例較少,這對疫苗效果便較有利。其次,如前所述,實驗組中之孩童,由於參與測試均獲得家長同意,因而家庭因素可能高度影響實驗結果,使疫苗效果不易清楚浮現。

不少學區在得知NFIP分組方式之缺點後,便改採另一種分組方式,即所謂“雙盲隨機化對照實驗”(double blind randomized controlled experiment,簡稱DBRC)。為了公平起見,對照組的孩童,須從與實驗組相同的群體中選出,也就是獲得家長同意的孩童群體。免得家庭因素的影響,會干擾疫苗效果。本來在分配孩童至實驗組或對照組時,為使二組孩童的各種條件愈相似愈好,最好也考慮到諸如家長收入、孩童之健康情形、性格、交友習慣等因素。但經驗顯示,在做這類選擇時,常常會產生人為判斷之偏差。所以最好的方法就是採用隨機化來分組。例如,採之前說過的,藉助亂數表,遇奇數則分入實驗組,遇偶數分入對照組。當然亦可經由投擲一公正的銅板來分組。隨機化對照實驗,是一種客觀的分組方式。再加上雙盲試驗,便構成“雙盲隨機化對照實驗”。除了可使選樣偏差降至最低外,還因其他因素都被控制住,因而能確定實驗結果的差異,是因兩組處理的方式不同(注射疫苗或安慰劑)所造成。

我們來比較兩種分組方式之實驗結果。依每10萬孩童之染病人數,對NFIP分組方式,實驗組(二年級)、對照組(一、三年級)及家長不同意組(二年級),各為255444人;對DBRC分組方式,實驗組、對照組及家長不同意組,各為287146人。DBRC的分組方式,疫苗效果顯著不少。

之後沙賓(Albert Bruce Sabin1906-1993)研發出對抗小兒痳痺症的沙賓疫苗(Sabin vaccine)。在科學家的齊心努力下,自1979年起,美國再無自然產生的小兒痳痺症病例。

時至今日,新藥研發過程需先申請人體臨床試驗階段(Investigational New Drug),才能進行臨床試驗分期階段(Phase Ⅰ、Phase Ⅱ、Phase Ⅲ,及Phase Ⅳ,共4),而分組方式皆採“雙盲隨機化對照實驗”。在第Ⅲ期臨床試驗(Phase )過程中,若證實藥物療效,便可申請新藥上巿許可。在第I期的臨床試驗,主要目的是監控藥物的安全性,藉由此階段的試驗,探討藥物對人體所起的生化及物理作用,並觀察人體對藥品作用的過程,其中包括如何吸收、分配及新陳代謝等。另外,藉著第I期的觀察,研究者將找出適當的治療劑量及給藥時程。在第Ⅱ期的臨床試驗,乃在探討新藥或治療方法(或標準方法的新用法)之安全性,及有效性,並評估其對人體的影響。第II期研究的試驗通常把焦點放在特定的醫療狀況。此期試驗規模往往不太大。通常第I期及第II期的執行成果,顯示具有前景的試驗,才會進入第Ⅲ期的臨床試驗,在第Ⅲ期將更進一步評估新藥(或治療方法)的有效性及安全性,並比較新藥(或治療方法)與原有的標準療法,此階段試驗受測者人數會多些。第Ⅳ期的臨床試驗,乃進一步評估長期治療的安全性和有效性的試驗。通常在治療已獲准作為標準用法之後進行。第IV期試驗參與人數也可能不少。一般新藥上市前,均得經此4期嚴謹的臨床試驗。

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